A água pode ser a chave para desvendar o mistério da demência

Um emaranhado característico de proteínas presente no cérebro de pessoas com demência pode ter uma vulnerabilidade relacionada à água e pode ser a chave para desvendar o mistério da doença.

Cientistas da Universidade Northwestern e da Universidade da Califórnia em Santa Bárbara, ambas nos Estados Unidos, descobriram um ponto de ancoragem consistente nas proteínas tau, onde as moléculas se encontram antes de se contorcerem e assumirem uma forma patogênica.

As descobertas, publicadas no periódico Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), sugerem que uma camada fina de moléculas de água que reveste esse ponto de ancoragem ajuda a impulsionar o processo de ligação — e que bloquear esse local pode dificultar substancialmente o crescimento dos emaranhados problemáticos de proteínas.

Normalmente, a tau ajuda a estabilizar a estrutura interna de sustentação das células nervosas. No entanto, em doenças conhecidas como tauopatias, incluindo a doença de Alzheimer e a demência frontotemporal, a tau pode se dobrar incorretamente. Logo, com um dobramento incorreto, a tau também pode recrutar outras proteínas tau saudáveis, incentivando-as a adotar a mesma forma anormal e a se acumular em filamentos entrelaçados, conhecidos como agregados fibrilares.

As proteínas tau não são produzidas em uma forma doentia. Ainda assim, por razões desconhecidas, pouco depois de serem produzidas, elas se unem a estruturas emaranhadas já existentes e reproduzem sua forma patológica.

Para investigar esse fenômeno, uma equipe de pesquisadores liderada pelo químico Songi Han, da Universidade Northwestern, acompanhou a atividade de segmentos encurtados de tau modificada em laboratório à medida que encontravam fibras de tau preexistentes. Utilizando a espectroscopia de ressonância magnética nuclear, os pesquisadores monitoraram as regiões individuais da proteína enquanto elas se agrupavam.

Um local se destacou. Uma região em torno do aminoácido 300 entrou em contato com os agregados existentes de forma mais rápida do que os outros locais examinados, sugerindo que ela atua como uma ancoragem inicial. Outras partes da proteína vieram em seguida, permitindo que ela adotasse a estrutura da fibra ao ser incorporada ao emaranhado.

Os pesquisadores descrevem esse processo como um mecanismo de “encaixe e travamento”: primeiro, a tau se encaixa em um ponto de contato preferencial; depois, ela fixa-se à fibra em crescimento à medida que o restante da molécula se alinha.

Por mais importante que o ponto de ancoragem parecesse, a “aderência” da tau não podia ser explicada apenas pela estrutura da proteína.

As simulações moleculares e os experimentos sobre a dinâmica da água revelaram que a região ao redor dos aminoácidos apresentava uma disposição incomum de moléculas de água.

A água se comporta de maneiras diferentes ao redor de segmentos diferentes de uma proteína. As moléculas que se acumulam perto de regiões que repelem a água podem ser forçadas a assumir disposições específicas, cuja manutenção exige muita energia. Isso se assemelha a peças de um quebra-cabeça pressionadas para formar padrões prestes a se desfazer.

A equipe encontrou evidências de que as moléculas de água que revestem a zona de ancoragem de um emaranhado de tau eram particularmente propensas a ser expulsas. Para isso acontecer, bastaria uma molécula de tau se aproximar o suficiente. A expulsão das moléculas de água favorece a interação e permite o alinhamento necessário para que o emaranhado desordenado cresça.

Para testar se o ponto de ancoragem revestido por água era essencial para o processo, os pesquisadores fixaram um bloqueador químico em locais diferentes da tau. Quando o bloqueador químico foi fixado na região em torno do aminoácido 300, o crescimento da fibra foi inibido. As substâncias químicas aplicadas em outras posições tiveram um efeito muito menor.

Esse resultado sugere que a região é mais do que um local onde as proteínas simplesmente se encontram: ela desempenha um papel crucial na fixação da tau que chega à estrutura em crescimento.

Possibilidades para o tratamento da demência

A descoberta pode ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos capazes de interferir na agregação da tau, com potencial para retardar a propagação de proteínas com dobramento incorreto. Ela também pode oferecer uma abordagem mais direcionada do que a tentativa de bloquear a proteína inteira ou suas regiões já conhecidas por favorecer a agregação.

“Quando você sabe que as proteínas tau propensas à agregação sempre têm um ponto de concentração que é inicialmente atraído pelo mesmo local da tau já empilhada em fibrilas, então você sabe que sempre existe alguma parte da proteína que pode ser alvo de uma intervenção para neutralizá-la”, afirma Songi Han, autora sênior do estudo. “E se souber onde bloquear sua ação de dobramento incorreto, poderá impedir que ela se propague”.

No entanto, o trabalho ainda representa uma etapa inicial em direção a esse objetivo. Os experimentos utilizaram uma construção curta de tau contendo uma mutação associada à doença, em vez de demonstrar que o mesmo “ponto de concentração” pode ser bloqueado para impedir a progressão da doença em pessoas. A localização exata também pode variar entre formas diferentes de tau e doenças.

Pesquisas adicionais precisarão determinar se o mecanismo se mantém em estruturas diferentes de tau e se os medicamentos conseguem interrompê-lo de forma segura para o cérebro.

Esta pesquisa foi publicada no periódico PNAS.

Fonte: Universidade Northwestern

Artigo original (em inglês) publicado por Mike McRea na New Atlas.

SOBRE O AUTOR
Mike McRae

Escritor veterano e editor de ciência, com uma ampla experiência em ensino e uma missão pessoal de promover a ciência através do jornalismo e da educação. Já escreveu e produziu documentários para a Rádio Nacional ABC, na Austrália, e já proferiu diversas palestras públicas sobre educação, ciência, filosofia, história e psicologia.